Profylaxe a léčba nevolnosti a zvracení v onkologii v roce 2011. Nové léky, nové léčebné strategie, nové otázky

11.04.2011 | Tagy:

Název:  Profylaxe a léčba nevolnosti a zvracení v onkologii v roce 2011.  Nové léky, nové léčebné strategie, nové otázky.

Autoři: MUDr.Ondřej Sláma, Ph.D., Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě – závažný problém současné onkologie.

Nevolnost a zvracení po podání protinádorové chemoterapie (chemotherapy induced nausea and vomiting- CINV)  a radioterapie (radiotherapy induced nauesa and vomiting –RINV)  představují  i nadále jednu z nejobávanějších komplikaci těchto léčebných modalit. Pro pacienty jsou nevolnost a zvracení  zdrojem významného dyskomfortu. Snižují jejich motivaci  a  spolupráci na léčbě, snižují příjem stravy a tekutin a tím mohou vést  ke zhoršení celkového nutričního  stavu.  CINV a RINV tak významně negativně ovlivňují celkovou funkční zdatnost a kvalitu života v průběhu protinádorové léčby. V posledních 20 letech se  prohloubilo naše pochopení etiopatogenetických mechanismů CINV a bylo dosaženo významných úspěchů  v profylaxi a léčbě. Výzkum se v posledních dvou  desetiletích soustředil především na možnost ovlivnění  hlavních mediátorů a receptorových systémů tohoto procesu: na antagonisty  5-HT3 receptorů (setrony) a  antagonisty NK1-receptorů (Hesketh 2008). V předkládaném sborníku jsou  podrobněji prezentovány výsledky klinických studií s antiemetickou léčbou v různých oblastech klinické onkolgie, jež dokumentují  významný přínos nových lékových skupiny a nových léčebných strategií.  V našem článku  uvádíme stručný přehled základních konceptů  a  principy léčby CINV a RINV tak,  jak jsou formulovány ve významných mezinárordích doporučeních. V závěru diskutujeme některé aktuální otázky v léčbě CINV a zamýšlíme se nad dalšími směry vývoje  léčby nevolnosti a zvracení.

Dělení CINV

Tradičně bývá CINV děleno na akutní, jež nastává do 24 h po podání emetogenní léčby  a opožděné, které se rozvíjí  více než 24 h  po léčbě, obvykle 2. Až 5. den. Nevolnost a zvracení,  které se objevují ještě před podáním emetogenní léčby označujeme jako anticipační. Pokud k nevolnosti a zvracení dochází i přes optimální kombinovanou antiemetickou léčbu , hovoříme o průlomovém CINV. Jeho léčba spočívá v podání záchranné antiemetické medikace (nějčastěji antagonisty dopaminových receptorů, antipsychotika a benzodiazepiny). Výskyt  nevolnosti a zvracení i přes standardní profylaxi a záchrannou antiemetickou medikaci označujeme jako  refrakterním CINV. Je však třeba mít na mysli, že dělení CINV na akutní a opožděné je do určité míry arbitrární a vychází z modelu jednodenní chemoterapie na bazi cisplatiny. Ve skutečnosti spolu akutní a opožděné CINV úzce souvisí. Pacienti, kteří po podání platiny zvraceli v akutní fázi mají více než dvojnásobné riziko opožděného zvracení ve srovnání s pacienty, kteří v akutní fázi nezvraceli (Roila 2010).. Z toho vyplývá zcela zásadní důležitost   maximální antiemetické  kontroly od prvního cyklu léčby.  Specifickou výzvu představují vícedenní režimy, kdy je emetogenní léčba podávána po několik následujících dnů. Klasický koncept akutního a opožděného CINV zde není použitelný. I zde je třeba kombinovanou léčbou od začátku usilovat o maximálně efektivní kontrolu CINV.

Profylaxe a léčba CINV: základní lékové skupiny

Antagonisty  5-HT3 receptorů (setrony)

Vývoj a zavedení setronů první generace do praxe (dolasetron, ondansetron, granisteron a tropisetron) na začátku 90. let představovalo zásadní změnu v přístupu k antiemetické léčbě. Setrony  dodnes představují nejúčinnější lékovou skupinu pro profylaxi a léčbu akutní CINV. Jednotliví zástupci  setronů 1.generace jsou při bioekvivalentním dávkování podobně účinné a proto je lze považovat za vzájemně zaměnitelné. V léčbě opožděné nevolnost  jsou setrony méně učinné (MASCC/ESMO 2010).

Představitelem 2.generace antagonistů  5-HT3 receptorů je palonosetron (Aloxi), která má 100x vyšší vazebnou afinitu k 5-HT3 receptorům. Od ostatních setronů se odlišuje také dlouhým poločasem účinku, který dosahuje až 40 h. Palonasetron je stejně účinný jako ostatní setrony v léčbě akutní CINV u vysoce emetogenních režimů a je účinnější něž ostatní setrony v léčbě akutní CINV u středně emetogenních režimů. Výsledky studií naznačují, že při podání palonasetronu dochází k účinnější redukci opožděné CINV. V doporučeních MASCC/ESMO je palonostron uváděn jako setron 1.volby v profylaxi středně emetogenních režimů.

Antagonisty neurokininových receptorů typu 1 (NK1-RA)

NK1-RA působí antiemeticky inhibicí účinku substance P na NK1 receptory v CNS  a v GIT. Zatím jediným zástupcem této lékové skupiny na trhu je aprepitant (Emend). Několik klinických studií prokázalo, že jeho podání v kombinaci se setrony a kortikoidy vede při podání vysoce emetogenní chemoterapie s cisplatinou k učinější kontrole akutního CINV než při podání kombinace setronu a dexametazonu. Podání aprepitantu druhý a třetí den vede také k redukci opožděného CINV (Hesketh 2003). Aprepitant v kombinaci se setronem a dexametazonem  vede k významnému snížení  akutní a pozdní CINV u pacientek léčených pro karcinom prsu chemoterapií AC (Warr 2005). Samotné podání aprepitantu, popř. podání v kombinaci s dexametazonem (bez současného podání setronu) však v léčbě akutního CINV  nedosahuje učinnosti kombinace setronu a dexametazonu.

Kortikoidy

Naše znalosti o mechanismu antiemetického účinku kortikoidů jsou poměrně omezené. Přesto je účinnost v léčbě CINV především u dexametazonu doložena řadou studií. Dexametazon je  ve všech doporučených postupech léčby CINV uváděn jako důležitá součást antiemtických léčebných režimů. Přidání dexametazonu zvyšuje antiemetickou účinnost setronů o 15-20% (Wickham 2010). Přesto je tato léková skupina v rutinní klinické praxi v ČR často opomíjena a především v léčebě opožděné CINV jsou i u vysoce emetogenních režimů pacientům podávány samotné setrony nebo slabší antiemetika ze skupiny antagonistů dopaminových receptorů.

Ostatní antiemetika

Mezi lékové skupiny používané v léčbě CINV patří dále metoklopramid, thiethylperazin, antipsychotika haloperidol, chlorpromazine, levomepromazine, promethazin, bezodiazepiny a v některých zemích také kannbinoidy. Tyto léky mají obecně nižší antiemetický účinek než setrony, NK1 anganonisty a kortikoidy a bývají souhrnně označována jako „ low therapeutic index“  antiemetika. Využívají se především jako záchranná medikace při průlomové zvracení a jako profylaktická léčba u nízce emetogenních režimů (MASCC/ESMO 2010).

Mezinárodní doporučení pro léčbu CINV a RINV

Aktuální „state of art“  v léčbě CINV a RINV je formulován v doporučených  postupech několika významných organizací: ASCO, MASCC, ESMO a NCCN.  Přes některé drobné odchylky panuje všeobecná shoda v základních principech léčby i doporučených lékových kombinacích (Wickham 2010).

  • Základním cílem je účinná prevence CINV, nikoliv až léčba  rozvinuté nevolnosti a zvracení.
  • Riziko CINV trvá u vysoce a mírně  emetogenních režimů chemoterapie  minimálně 4 dny. Pacient by měl být po celé toto období zajištěn antiemetickou léčbou
  • Volba antiemetika a antiemetického režimu by měla vycházet z emetogenního potenciálu příslušené chemoterapie, přítomnosti rizikových faktorů na straně pacienta  a individuální snášenlivosti předchozí protinádorové léčby (viz tabulka č.1).
  • Profylaktické podání antiemetik je indikováno tam, kde je riziko CIMV≥ 10%.
  • Intravenózní a perorální formy antagonistů 5-HT3 receptorů (setronů) mají v odpovídajících dávkách srovnatelný antiemetický účinek

Konkrétní antiemetické režimy pro jednotlivé typy chemoterapie podle doporučení MASCC/ESMO uvádí tabulka č.3.

Doporučení MASCC/ESMO pro léčebu RINV uvádí tabulka č.4.

Klasifikace  chemoterapií podle emetogenního potenciálu

Důležitým faktorem při volbě vhodného antiemetického režimu je zhodnocení emetogenního potenciálu dané chemoterapie. Všechna významná mezinárodní doporučení antiemetické léčby vycházejí z klasifikace systémové proptinádorové léčby do 4 skupin podle rizika vzniku nevolnosti a zvracení při podání dané látky v monoterapii (MASCC/ESMO 2010). V klinické praxi je navíc třeba zohlednit, že současným podáním různých látek celkový emetogenní potenciál daného režimu výrazně narůstá. Rozdělení nejčastěji užívaných protinádorových látek pode emetogenity uvádí tabulka č.2

Efektivita  a úspěšnost léčby CINV a RINV při postupu dle mezinárodních léčebných doporučení

Bez   antiemetické léčby by významnou nevolnost a  zvracení během léčby (u středně a vysoce emetogenních režimu) zakusilo více než 80% pacientů. Při optimálním využití kombinace antagonistů  5-HT3 receptorů (setronů) a dexametazonu se zvracení po léčbě vyskytuje pouze u 40-50% pacientů. Přidání antagonisty NK1 receptoru aprepitantu snižuje výskyt zvracení na 20-30% pacientů (Jordan 2007). Pohled na tato sumární data ukazuje, že i přes výrazné zlepšení  nelze současný stav považovat za uspokojivý. V  léčbě CINV je třeba dále hledat nové léky, lékové formy a  léčebné strategie.

Výsledky klinických studií a každodenní praxe ukazují, že i při důsledném postupu dle léčebných doporučení,  má přibližně pětina pacientů  více než jednu epizodu zvracení a téměř polovina pacientů trpí významnou nevolností (Grunberg 2004). V klinických studiích je za kompletní antiemetická odpověď považováno stav, kdy pacient v průběhu 4 dnu po chemoterapii neměl ani jednu epizodu zvracení  a nepotřeboval žádnou záchrannou dávku antiemetika. Redukce epizod zvracení však automaticky neznamená snížení nevolnosti.  Výzvou pro další klinický výzkum zůstává  hledání efektivní léčby nevolnosti působené protinádorovu léčbou. Na rozdíl od zvracení, jehož výskyt lze měřit objektivně, je hodnocení nevolnosti založeno na subjektivním údaji  pacienta. Budoucí studie by proto měly pracovat s  novými nástroji, které by diferencovaněji hodnotily nejen frekvenci epizod zvracení, ale také vliv antiemetické léčby na  intezintu nevolnosti.

Léčíme CINV podle  guidelines?

Několik studií se v posledních letech zabývalo otázkou, zda je jsou akceptované  léčebné postupy  v reálné klinické praxi (= mimo rámec klinických studií) skutečně respektovány. Ukazuje se, že míra adherence zdravotníků k doporučeným postupům je velmi kolísavá a zdaleka nesouvisí pouze s ekonomickou dostupností novějších preparátů (Hawkins 2009). Nejčastějšími odchylkami od doporučených postupů bylo nepodání dexametazonu v kombinaci se setrony v léčbě  akutní CINV a  nepodání dexametazonu a setronů v léčbě opožděné CINV (Burmeister 2011). Je pravděpodobné, že tato suboptimální léčba je zdrojem zbytečného dyskomfortu pacientů v průběhu náročné onkologické léčby. Řešení spočívá v účinné edukaci a zapracování nejnovějších výsledků klinických studií do terapeutických protokolů v rámci jednotlivých onkologických pracovišt.

Literatura

  1. American Society of Clinical Oncology.Kris, M.G., Hesketh, P.J., Somerfield, M.R., et al. ASCO guideline for antiemetics in oncology: update 2006.J Clin Oncol 2006, 24:2932-2947.
  2. Burmeister, H., Aebi, S., Studer, C. et al. Adherence to ESMO clinical recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2011;1: 48-68
  3. Grunberg, S.M., Deuson, R.R., Mavros, P. et al. Incidence of chemotherapy induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004;100:2261-2268
  4. Hawkins, R., Grunberg, S. Chemotherapy induced nause and vomiting: challenges and opportunities for improved patient outcomes.Clin J Oncol Nurs 2009;13: 54-64
  5. Hesketh P.J., Grunberg, S.M., Gralla, R.J. et al. The oral neurokinin -1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double blind, placebo controlled trial in patients receiving hihg dose cisplatin-The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003;21:4112-4119
  6. Hesketh, P.J. Chemotherapy induced nausea and vomiting.N Engl J Med 2008; 358;2482-2494
  7. Jordan, K.Chemotherapy induced nausea and vomiting: great achievements but room for improvement.Oncology 2007;21: 1018-1019
  8. National Comprehensive Cancer Network.NCCN Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis.V2.2010. http://www.nccn.org
  9. Nevidjon, B., Chaudhary, R. Contolling Emesis: Evolvong Challenges, Novel Strategies. J Support Oncol 2010;8(suppl2): 1-10
  10. Roila, F., Herstedt, J., Aapro, M. et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prenetion of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting:results of the Perugia consensus conference. Annals of Oncology 21(Supplement 5);2010, v232-243.
  11. Warr, D.G., Hesketh, P.J., Gralla R.J. et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevetion of CINV in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822-2830
  12. Wickham, R. Best Practice Mangement of CINV in Oncology Patients. Antiemetic Guidelins and Rationale for Use. J Support Oncol 2010;8(suppl1): 10-15

Tab.č.1. Rizikové faktory pro CINV a RINV související s charakteristikami pacienta a léčby (podle Nevidjon 2010)

Faktory související s pacientem Faktory související s léčbou
Chemoterapií navozená nevolnost a zvracení (CINV)
Ženské pohlaví

Mladší věk

Nízká spotřeba alkoholu dle anamnezy

Výskyt CIMV v minulosti

Nízký performance status

Pacientovo očekávání, že léčba bude spojená se silnou nevolností

Kinetoza v anamneze

Silná nevolnost a zavrcení během tehotenství

Emetogenní potenciál dané léčby

Aplikovaná dávka

Způsob podání ( např. i.v. vs pero os)

Složení režimu a rychlost podání

Radioterapií navozená nevolnost a zvracení (RINV)
Ženské pohlaví

Mladší věk

Nízká spotřeba alkoholu dle anamnezy

Výskyt RINV v minulosti

Klinické stádium nádoru

Recentně podávaná chemoterapie

Ozařovaná oblast

Dávkové schéma (frekvence, dávka)

Velikost ozařovaného pole

.

Tab.č.2. Dělení protinádorové systémové léčby podle emetogenního potenciálu (zdroj MASCC/ESMO)

Minimální riziko

(≤ 10%)

Mírné  riziko

(10-30%)

Střední  riziko

(30-90%)

Vysoké riziko

(≥ 90%)

Alemtuzumab

Asparagináza

Bleomycin

Bevacizumab

Busulfan

Cetuximab

Rituximab

Temsirolimus

Trastuzumab

Vinblastin

Vinorelbin

Gefitinib

Erlotinib

Sorafenib

Kapecitabin

5-fluorouracil

Etoposid

Fludarabin

Gemcitabin

Palitaxel

Pemetrexed

Topotecan

Ixabepilon

Bortezomid

Doxorubicin(liposomální)

Sunitini

Lapatinib

Everolimus

thalidomid

Carboplatina

CFA ≤ 1500mg/m2

Cytarabin

Doxorubicin

Epirubicin

Ifosfamid

Irinotecan

Imatinib

Temozolomid

Cisplatina

CFA ≥ 1500mg/m2

Carmusitn

Procarbazin

Dacarbazin

AC/EC

Tab.č.3  Léčebná doporučení MASCC/ESMO pro CINV

Riziko CINV Příklady                         (viz tabulka č.2) Doporučený postup
Vysoké     (≥ 90%) Cisplatina Den 1     setron +dexametazon+  aprepitant

Den 2-3 dexametazon+  aprepitant

Den 4     dexametazon

Střední          (30-90%) Adriamycin +CFA

Carboplatina

Den 1     setron +dexametazon+  aprepitant

Den 2-3  aprepitant

Den 1     palonosetron + dexametazon

Den 2-3 dexametazon

( Pozn. v případě ostatních setronů, např. ondanesetron, granisetron, je třeba setron podat také den 2-3)

Mírné         (10-30%) Palitaxel

Gemcitabin

Den 1 dexametazon nebo setron nebo antagonista D receptorů –např. metoklopramid, tiethylperazin

D 2-3 profylaxe se rutinně nedoporučuje

Minimální (≤ 10%) Bleomycin

Vinorelbin

D1-4 profylaxe se rutinně nedoporučuje

Tab.č.4  Léčebná doporučení MASCC/ESMO pro RINV

Riziko RINV Ozařovaná oblast Doporučená antiemetická léčba
Vysoké              (≥ 90%) Celotělové ozáření  (TBI) Profylakticky : setron + dexametazon
Střední                   (30-90%) Horní část břicha, ozáření poloviny těla (HBI, UBI) Profylakticky: setron +  (podle klinického stavu) dexametazon
Mírné                   (10-30%) Hlava, kraniospinální oblast, hlava a krk,  oblast dolního hrudníku , pánev Profylakticky nebo až v případě CINV: Setron
Minimální        (≤ 10%) Končetiny, prs Pouze v případě výskytu CINV:  antogaonosty dopaminu (metoklopramid, thiethylperazin) nebo setron
Komentáře jsou uzavřeny.