Kolorektální karcinom – vedoucí pozice v incidenci na světě, významný zdravotní problém České republiky

11.04.2011 | Tagy:

Kolorektální karcinom – vedoucí pozice v incidenci na světě, významný zdravotní problém České republiky

R. Vyzula

Navzdory tomu, že incidence kolorektálního karcinomu v České republice stagnuje a mortalita dokonce mírně klesá (obr.č.1), tak stále jsme u mužů na prvním místě ve výskytu tohoto onemocnění na světě (obr.č.2) a u žen na 9.místě (obr.č.3). Kolorektální karcinom je zároveň nejčastějším onkologickým onemocněním u obou pohlaví v naší republice. U mužů častější než u žen (obr. č.4) a s věkovou preferencí v sedmém decenniu života (obr.č.5). V rámci České republiky lze zaznamenat v incidenci jisté meziregionální rozdíly. Nejvyšší výskyt je zaznamenán v kraji Plzeňském a Jihočeském (obr.č.6). Stává se tak jednoznačně závažným zdravotním problémem, který by měl být v popředí pozornosti celkové zdravotní politiky státu a veřejnost by měla být kontinuálně adekvátně informována, jak tomuto onemocnění předcházet, jaké jsou možnosti současné diagnostiky a léčby.

Obecně se dá říci, že incidence kolorektálního karcinomu pochopitelně narůstá s věkem, stejně jako u většiny ostatních nádorů. Je to důsledek vzniku různých genových abnormalit, většinou zřejmě spojených s delecí supresorových genů. Nicméně etiopatogeze tohoto onemocnění je složitější. Svoji roli hrají jak hereditární faktory, tak vlivy prostředí. Stále platí, že kolorektální karcinom je častější v ekonomicky vyspělejších zemích, což může být spojeno s vyšším příjmem živočišných tuků, červeného masa, stejně jako s nedostatkem vlákniny v potravě a nedostatkem fyzické aktivity, spojený s obezitou.

V patogenezi kolorektálního karcinomu dominují genetické změny ve sliznici střeva (obr. č. 7). Fyziologický střevní epitel je dynamickým systémem, který se rychle obnovuje a to již během 5-6 dní. Tím se stává značně náchylným ke genetickým změnám, jež se po čase trvale zakódují do genomu buňky a vedou ke vzniku anatomických změn ve formě chronických zánětlivých změn a polypů. Intenzivní proliferace buněk je však za fyziologických podmínek v rovnováze s jejich apoptózou. Teprve porušení regulačních mechanismů vede ke zmíněným histologickým změnám. Klíčovým faktorem ovlivňujícím mechanismus apoptózy je protein APC, produkt APC genu. Protein se nachází v bazální membráně buněk sliznice tlustého střeva. Alterace genu APC se projeví selháním mechanismu apoptózy, což má za následek nekontrolovanou proliferaci. Tato porucha se jeví jako primární, ale k rozvoji karcinomu jsou nutné i postupné další defekty, např. v genu DCC na chromozomu 18q a genu p53 na chromozomu 17p. K rozvoji maligního bujení rovněž patří porucha adheze buněk, což souvisí s poruchou regulačních proteinů jako je zmiňovaný protein APC a β-catenin, γ-catenin, axin, conductin a další. Celý proces je však zřejmě složitější, neboť se stále objevují nové genetické změny typické pro kolorektální karcinom a odlišné od fyziologické sliznice střeva.

Dle etiopatogeneze můžeme rozdělit výskyt kolorektálního karcinom na sporadický, familiární a hereditární. Sporadický výskyt je nejčastější a tvoří až 70% všech kolorektálních karcinomů. Vyskytuje se u obou pohlaví a převážně po 50. roku života. Také u těchto onemocnění můžeme detekovat somatické mutace v onkogenech myc, ras, src, erbB2 nebo supresorových genech p53, APC, DCC nebo v reparačních genech MSH2, MLH1, MSH6 a jiných.

Pokud se setkají kombinace rizikových faktorů z prostředí a některé z výše popsaných genetických alterací v rodinném prostředí, pak se může objevovat tzv. familiární kolorektální karcinom, což vidíme přibližně u 20% případů. Existence kolorektálního karcinomu u příbuzného prvního stupně zdvojnásobuje riziko vzniku u ostatních členů rodiny. Pokud tento příbuzný má rakovinu kolorekta před 60. rokem svého věku, tak se jeho riziko ještě zvyšuje.

Hereditární formy kolorektálního karcinomu jsou charakterizovány přítomností dědičného nepolypózního nebo polypózního syndromu. Jsou přítomné u 5 – 10% pacientů s kolorektálním karcinomem. Mezi první patří Lynchův syndrom a mezi druhé pak skupina zahrnující familiární adenomatózní polypózu, Peutzův-Jeghersův syndrom, juvenilní polypóza, PTEN-hamartomatózní syndrom a smíšený polypózní syndrom. Příčinou familiární adenomatózní polypózy jsou v naprosté většině mutace v genu APC. Projevuje se vznikem stovek až tisíců prekancerózních adenomatózních střevních polypů, které se začínají objevovat již v době puberty. Autozomálně recesivní typ dědičnosti predispozice se u tohoto syndromu objevuje u jedinců s mutacemi genu MYH. Juvenilní polypóza je autozomálně dominantní onemocnění se vznikem hamartomatózních polypů v gastrointestinálním traktu. Jsou známé mutace ve dvou genech spojených s tímto syndromem a to v genu MADH4 a BMPRIA.  Zárodečná mutace v genu PTEN se projevuje jako autozomálně dominantní Cowdenův syndrom s rozvojem v dospělosti nebo vrozený Bannayanův – Rileyův-Ruvalcabaův syndrom (PTEN-hamartomatózní syndrom).  Součástí obou syndromů jsou i juvenilní polypy a mnohočetné hamartomy. Peutzův-Jedhersův syndrom je opět vzácný hereditární syndrom s autozomálně-dominantní dědičností, u kterého byla zjištěna zárodečná mutace genu STK11.  U smíšeného polypózního syndromu byl zjištěn výskyt genu CRAC1, který byl např. stanoven u několika mnohočetně postižených aškenázských židovských rodin. Lynchův syndrom je nejčastější formou dědičného kolorektálního karcinomu. Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou jsou mutace v některém z „mismatch“ reparačních genů (MMR). Na hereditární formu kolorektální karcinomu je třeba vždy myslet, i když jejich výskyt je minoritní. V ČR existuje možnost genetického testování v postižených rodinách, kde jednotliví členové rodin jsou pak předmětem celoživotního sledování nebo profylaktických léčebných opatření k zamezení vzniku nebo časného zjištění nádorového onemocnění.

Současné názory na etiopatogenezi kolorektálního karcinomu podporují komplexní, multifaktoriální vlivy, které kromě výše popsaných genetických změn jsou spojeny s genetickými změnami vzniklými na podkladě působení zevního prostředí a životosprávy. Výživové zvyklosti hrají nesporně důležitou roli. Celkový kalorický příjem spojený s obezitou byly v etiopatogenezi podpořeny klinickými studiemi. Podle těchto studií je obezita u mužů spojena s dvojnásobným zvýšením rizika vzniku karcinomu střeva, ale nikoli rekta. Nezávislým rizikovým faktorem je i konzumpce červeného masa, ale studie neprokázaly, zda úplná abstinence od červeného masa může být protektivním faktorem. Smažené a grilované maso zvyšuje zvlášť riziko pro vznik karcinomu rekta. Naopak inverzní vztah byl zaznamenán u konzumpce rybího masa. Náhrada masa sójou se neprokázala být projektivním faktorem. Není celkově dosud jasné, zda dieta o vysokém příjmu proteinů je rovněž kancerogenní, i když je spojena s akcelerací proliferace epitelu. Živočišné tuky, jsou na druhé straně, velmi rizikové, neboť jejich metabolizace bakteriální flórou střeva vede k tvorbě kancerogenů. Není jednotného závěru, zda jsou to právě saturované tuky či ne, protože některé studie potvrzují jejich rizikovost, ale jiné ne. Leta se tvrdí, že vysoký příjem vlákniny, zvláště z obilovin, ovoce a zeleniny hraje protektivní roli při vzniku adenomatózních polypů nebo karcinomů. Toto tvrzení bylo stanoveno na základě několika epidemiologických studií. V mechanismu protektivního účinku se zdůvodňuje možnost naředění kancerogenů vláknitou dietou, urychlením střevní pasáže a vytvořením příznivého střevního klima. Faktem ovšem je, že existují i výsledky jiných studií, které prokazují, že vláknina nehraje žádnou roli při vzniku karcinomu střeva a konečníku.  Antioxidanty z ovoce a zeleniny mohou sice určitou protektivní roli hrát, nicméně je třeba tento fakt blíže objasnit a prokázat. Pozornost přitahují bioaktivní látky v brokolici a květáku, jako jsou gklukosaminofoláty, karotenoidy, indoly aj.

Dalšími faktory, zvyšující riziko vzniku kolorektálního karcinomu, mohou být sedavý způsob života a kouření cigaret. Studie prokazují, že sedavý způsob života podporuje spíše karcinom střeva než rekta, ale mechanismu vzniku není dostatečně objasněn. Další studie poukazují na významné zvýšení rizika při kouření víc jak 35 balíčků cigaret/rok u mužů. Při 20 balíčcích cigaret/rok se zvyšuje riziko vzniku adenomatózních polypů. V poslední době se prokázalo, že i u žen, středně silných kuřaček, je incidence 2x vyšší než u nekuřaček. Na druhou stranu, jistý mírný projektivní efekt u rektálního karcinomu byl pozorován u mužů při mírném užívání alkoholu. Možné zdůvodnění je přes interferenci s metabolismem folátů. Je ale také prokázané, že konzumpce nejméně 70 g ethanolu denně vede ke zvýšenému riziku. Chronické používání kávy a čaje se nepodařilo, jako rizikový ani protektivní faktor, prokázat.

Epidemiologické studie podporují fakt, že užívání nesteroidních antiflogistik vede ke snížení incidence kolorektálního karcinomu i adenomů. Z těchto důvodů jsou tyto látky a především selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 intenzivně studovány a v literatuře se objevují slibné i méně slibné výsledky. Zvýšení exprese COX2 genu je prokázáno až u 90% sporadických karcinomů a 40% adenomů tlustého střeva. Pravděpodobně působí na úrovni časné fáze kancerogeneze akcelerací apoptózy a inhibicí angiogeneze. Další studium v této oblasti je však žádoucí, poněvadž účinek se projevuje až po dlouhé době užívání a má krátkodobé působení po vysazení.

Bylo prokázáno, že vliv výživy na vznik kolorektálního karcinomu je dán střevní mikroflórou, jejíž kvantitativní poměry jsou zásadně ovlivněny stravou. Naprostá většina bakterií ve střevě patří do skupiny E. coli. Byly zjištěny i intracelulární lokalizace těchto bakterií. Pravděpodobně jde o enteroinvazivní patogenní kmen E. coli. Mezi hlavní mechanismy, kterými střevní mikroflóra ovlivňuje vznik karcinomu je dekonjugace žlučových kyselin, fermentace vedoucí k tvorbě butyrátu, tvorba diacylglycerolu, syntéza pentanů a další, které se považují za kancerogenní.

Výše popsané faktory jsou známou skutečností, kterou by se měl zabývat každý projekt na snížení incidence kolorektálního karcinomu, ale problém není jen incidence, ale rovněž narůstající požadavky na diagnostiku a náročnost současné moderní onkologické léčby. Pokud onemocnění už vznikne, tak je otázkou: „Co s ním“? Samotnému vzniku mnohdy předchází symptomy, které trvají delší či kratší dobu a postižený se většinou snaží vyčkat, zda potíže samy neustoupí. Jen menšina se dostaví při prvních potížích k lékaři na kontrolu. Z praxe je známé, že potíže předcházejí 3-4 měsíce před ověřením diagnózy. V takových případech je mnohdy onemocnění pokročilé a vyhlídky na úplné uzdravení malé. Proto stále platí, že zásadním faktorem ke snížení mortality na kolorektální karcinom je prevence. V případě, že onemocnění je lokálně pokročilé nebo metastatické, tak je třeba zvažovat, které zdravotnické zařízení je vhodné, protože existují rozličné možnosti v diagnostice a léčbě v jednotlivých zdravotnických zařízeních. Vzhledem k tomu, že dnešní komplexní přístup k metastatickému onemocnění umožňuje prodloužení života v mediánu o 25 měsíců, oproti 5 měsícům před 15 lety, tak zde platí zásada volby správného zdravotnického zařízení, které se touto chorobou zabývá často nebo  denně. Onkologové razí heslo: „ Správný lék, správnému pacientovi“. Celosvětově se onkologická péče staví za tzv. „personalizaci léčby“. Toho je možné dosáhnout jen na pracovištích, která se věnují onkologickým onemocněním často. Tato pracoviště mají většinou k dispozici širokou škálu léčebných a diagnostických metod a zdravotnický personál je školen v této velmi specifické a závažné problematice. Zásadní je vždy volba správné léčebné strategie na začátku léčebného procesu. Ta může jednoznačně ovlivnit prognózu pacienta. A k tomu je třeba mít všechny dostupné, moderní způsoby diagnostiky a léčby. Nejsprávnější volbou jsou Komplexní onkologická centra (KOC), i když i v případě volby onkologického menšího pracoviště (onkologická ambulance,  onkologické pracoviště menšího rozsahu samostatné nebo jako součást menší nemocnice), je možné dostat adekvátní péči, protože závažnost jednotlivých typů onemocnění je různá a některá nevyžadují špičkové technologie. Rozhodnutí by mělo být na lékařské komisi v Komplexním onkologickém centru, která určí správnou strategii léčby a pacienta buď doporučí na onkologickou ambulanci nebo pracoviště menšího rozsahu nebo do KOC.

Co tedy můžeme celkově dělat, abychom se zbavili nešťastného prvenství v incidenci kolorektálního karcinomu. Jistě především třeba zdůraznit všechny možné metody primární a sekundární prevence. Od dětství vštěpovat zásady správné životosprávy edukačními programy na všech úrovních vzdělávání obyvatelstva. Třeba se rovněž věnovat cílenému screeningovému programu, který ovšem v tomto případě není vůbec jednoduchý. Screeningový program by měl splňovat zásady jednoduchosti, nenáročnosti na pacienta i státní pokladnu a snadno aplikovatelný na velkou část populace. V případě kolorektálního karcinomu není primární asymptomatický záchyt ve světle těchto kriterií jednoduchý. Test na okultní krvácení zvaný Hemokult, je sice jednoduchý, laciný, ale značně nepřesný s významnou falešnou negativitou i pozitivitou, vedoucí k traumatizaci jedince i zdravotníků. Imunodetekce okultního krvácení je sice k dispozici, ale poněkud dražší a ještě dostatečně neosvědčená. Samotná sigmoideoskopie nebo kolonoskopie jsou sice suverénní metodou, ale invazivní a ne každý jedinec je ochotný riziko vzniku komplikací podstoupit a virtuální kolonoskopie pomoci CT sebou rovněž nese nebezpečí falešné negativity a v případě pozitivity pak stejně kolonoskopické vyšetření. Vyšetření video kapslí je zatím velmi finančně náročné a pro screening nepoužitelné. V ČR je toto vyšetření dostupné na vybraných pracovištích na vyžádání pro samoplátce. Každopádně však platí, že dostatečná edukace obyvatelstva o tomto onemocnění, edukace o možnostech hereditárních a familiárních forem, edukace o správné životosprávě a vhodnosti některého z výše uvedených diagnostických možností nebo jejich kombinace je zatím tou správnou cestou. Časný záchyt vede většinou k zachování života. Pozdní záchyt je spojen s náročnou léčbou, která sice dnes již vede k významnému prodloužení kvalitního života, ale ne k jeho záchraně.

Souhrn

Zásady vedoucí ke snížení incidence:

  1. primární prevence – edukační programy
  2. sekundární prevence – záchyt rizikových rodin, genetické testování, kontinuální sledování rizikových jedinců, regionální preventivní programy v zatížených oblastech
  3. screeningový celostátní program – možnosti výběru – sigmoideoskopie, kolonoskopie, hemokult, imunodetekce, virtuální CT kolonoskopie, video kapsle

    Zásady vedoucí ke snížení mortality:

    1. strategie léčby stanovena v komplexních onkologických centrech
    2. léčba aplikována v onkologických centrech nebo KOC
    3. celostátní kontinuální edukační program pro zdravotníky
    4. mezioborová koordinace mezi klinickými onkology, radioterapeuty, gastroenterology, chirurgy

    Zajistit snížení incidence kolorektálního karcinomu v ČR není tedy jednoduché, ale trvalý a intenzivní komplexní projekt, založený na zásadách popsaných výše, může vést k úspěchu.

    Komentáře jsou uzavřeny.