Novinky v léčbě karcinomu prsu

02.11.2011 | Tagy:
Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče

Souhrn

Karcinom prsu má stále stoupající incidenci, ale i prevalenci v pokrokovém světě. Jeho léčba je středem pozornosti četných výzkumných skupin a zasahuje od prevence přes neoadjuvantní přístupy k adjuvanci a následně k léčbě metastatického onemocnění. Rozpoznání hlavních signálních drah, vedoucích k nekontrolovatelnému buněčnému dělení, společně s dalšími vlastnostmi rakovinné buňky, vedlo k vývoji cílené léčby. Biologická/ cílená léčba je bezesporu přínosem v léčbě a u metastatického onemocnění vede k dočasným celkovým remisím, prodloužení stabilizace onemocnění a prodloužení celkového přežití. V ojedinělých případech vede v adjuvantním podání i k celkovému vyléčení. Hledají se však další možné cesty, a to především individuální rozpoznání daného nádoru a vytvoření optimální léčby (personalizace diagnostiky a léčby). Současný výzkum se opírá o známé nebo nově vytvořené biologické nebo cílené přípravky, jejich dosavadní výsledky v monoterapii a jejich možnou personalizaci v kombinované léčbě u daného pacienta.

Klíčová slova
karcinom prsu • klinické studie • cílená léčba • PARP

Boj s rakovinou není jednoduchý, ale díky množícím se znalostem o genetických mutacích a jim odpovědných deviacích v signálních cestách, které řídí základní buněčné procesy, se jeví, že budoucnost mají individuální léčebná schémata, používající jeden nebo více cílených léků. Některé nádory jsou jednoduché a mají jen jednu genetickou poruchu, ale mnohé mají spíše více genetických poruch, které je dnes možné identifikovat a léčbu připravit v podobě koktejlu pro každého individuálního pacienta. Zajímavá jsou čerstvá zjištění, že obezita a nadváha vedou ke zkrácení období bez onemocnění (DFS – disease free survival) a také celkového přežití (OS – overall survival) u některých maligních onemocnění, včetně karcinomu prsu. Dokonce mají vliv i na incidenci nádorového onemocnění. V této souvislosti byl studován hlavně metabolismus inzulínu a sexuálních hormonů. U kardiovaskulárních onemocnění je prokázáno, že obézní jedinci mají zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění, ale lepší přežití s tímto onemocněním. Tohle neplatí u pacientů s rakovinou. Nejenže mají zvýšené riziko vzniku rakoviny, ale zároveň i horší celkové přežití. Obézní ženy s karcinomem prsu mají o 76 % vyšší riziko relapsu onemocnění než ženy s přiměřenou váhou. V tomto směru je zajímavé, že metformin, perorální antidiabetikum, vede ke sníženému riziku vzniku maligních onemocnění.

Molekulární diagnostika se stala základem moderní diagnostiky a cílené léčby nádorového onemocnění. Stanovení individuálního molekulárního profilu vede k upřesnění cílené léčby, a tím pádem ke zvýšení efektivity protinádorové léčby. Molekulární zobrazovací metody se dostávají rovněž do popředí zájmu, neboť ještě před započetím léčby mohou přesně určit rozsah onemocnění závislý na daném prediktivním parametru. Rutinní anatomické zobrazovací metody nemají potenciál odhalit, zda onemocnění bude na cílenou léčbu odpovídat. Molekulární diagnostika zase upozorní na četné genetické změny nebo biologické vlastnosti ukazující na možnou aktivitu dané signální cesty, ale ve skutečnosti neodhalí, zda je daná cesta opravdu aktivní. Molekulární zobrazovací metody však ukazují pravou aktivitu zainteresovaných signálních cest, a tím je možné, že je cílená léčba ovlivní. Příkladem je karcinom prsu s pozitivními estrogenními receptory, kde pacientky, které mají metabolickou aktivitu dané signální cesty, odpovídají na léčbu tamoxifenem. Existují však pacientky, které mají prokázané zvýšení estrogenových receptorů, ale přesto je signální cesta neaktivní a na léčbu tamoxifenem nereagují.

K vyšetření se používá radiofarmakum fluoroestradiol a je prováděné pomocí pozitronové emisní tomografie. Pro léčbu nádorových onemocnění mají význam i další radiofarmaka. V dnešní době je možné označit různé cíle radioaktivní látkou a pak sledovat její výskyt v organismu. Tímto způsobem lze sledovat metabolismus, proliferaci, angiogenezi, hypoxii a výskyt různých receptorů. Dnes jsou již dobře známé diagnostické radioaktivní látky, jako jsou fluorothymidin pro proliferaci, fluoromisonidazol pro hypoxii, zmiňovaný fluoroestradiol pro detekci estrogenových receptorů a natriumfluorid pro kostní metabolismus. Tyto a další podobné látky budou ukazovat funkčnost signálních cest a mají tím pádem budoucnost v diagnostice a léčbě maligních onemocnění. Využití pozitronové emisní tomografie je na prahu svých možností. Vzhledem k neustále rostoucí incidenci karcinomu prsu v moderním světě je tento stále středem pozornosti předních výzkumných týmů. V popředí zájmu jsou tedy nejen všechny možné diagnosticko- -léčebné metody, ale i preventivní přístupy.

Mezinárodní klinická studie zahrnula 4560 zdravých postmenopauzálních žen, u kterých bylo známo vyšší riziko vzniku karcinomu prsu. Tyto ženy dostávaly exemestan nebo placebo. Po 3 letech bylo zjištěno, že ve skupině žen dostávajících exemestan onemocnělo karcinomem prsu 11 z nich a v placebové skupině 32. To znamená 65% redukci rizika vzniku karcinomu prsu u žen dostávajících exemestan. Vedlejší příznaky byly medikamentózně zvládnutelné (návaly a artritida). Ačkoli se jedné o impresivní výsledek, tak širokému, obecnému použití u všech rizikových postmenopauzálních žen přece jenom brání některé nedostatky studie, jako je např. krátká doba výzkumu. Při delším sledování se mohou objevit další nepříjemné vedlejší účinky, proto je rozumné vyčkat dalších analýz. Neoadjuvantní cytostatická léčba je středem pozornosti již řadu let. Snahou výzkumu je prokázat její význam nejen z hlediska následných léčebných výhod, ale především prokázat pozitivní vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití pacientek s karcinomem prsu. To se doposud nepodařilo prokázat. Nicméně, neoadjuvantní léčba má několik prokázaných výhod. Předně umožňuje u nádorů T3–4 jejich objemovou redukci, která vede k prs záchovným operacím. Podstatné však je i to, že neoadjuvantní léčba je vlastně in vivo testem na chemosenzitivitu či chemorezistenci, čímž se připravuje možnost individuální volby léčby v adjuvantním podání. Přínosem posledních klinických studií je možnost podání biologické, cílené léčby v neoadjuvantním podání. Studie NSABP B-40 prokazuje, ze přidání kapecitabinu nebo gemcitabinu k docetaxelu jako standardní neoadjuvantní chemoterapii nezlepšuje ani klinickou, ani patologickou odpověď na léčbu, naopak zvyšuje toxicitu. Na druhé straně, pokud se k taxanovému režimu přidá bevacizumab, následován AC (doxorubicin/cyklofosfamid), zvyšuje to klinickou i patologickou odpověď.

Ve studii bylo 1206 pacientek, které dostaly jeden ze 3 režimů (4 cykly docetaxel 100 mg/m2 á 3 týdny vs. 4 cykly docetaxel 75 mg/m2, á 3 týdny a buď 825 mg/m2 kapecitabinu 2krát denně, den 1–14, nebo gemcitabin 1000 mg/m2, den 1 a 8, á 3 týdny, rovněž 4 cykly) s anebo bez bevacizumabu (15 mg/kg á 3 týdny, 4 cykly). Předoperačně pak ještě následovala kombinace AC á 3 týdny, 4 cykly, a to buď s, nebo bez bevacizumabu první dva cykly AC. Pacientky, které dostávaly bevacizumab před operací, jej pak dostávaly 10 dalších cyklů po operaci. Výsledky pCR (patologická kompletní remise) u pacientek dostávajících docetaxel/kapecitabin vs. docetaxel/gemcitabin byly 29,7 % vs. 32 % a u monoterapie docetaxelem 32,7 %, což statisticky neprokazuje žádný benefit pro kombinaci vs. monoterapii. Naopak další přidání bevacizumabu vedlo ke statisticky významné patologické odpovědi (28,4 % vs. 34,5 %, p = 0,027). Zajímavé je, že větší benefit měly pacientky s hormon- -pozitivními nádory (15,2 % vs. 23,3 %, p = 0,008).

Další studie německých autorů, týkající se neoadjuvantní léčby s použitím cílené léčby, CBG 44 (Gepar-Quinto), zahrnovala 686 pacientek s triple negativním nádorem. Pacientky byly léčeny kombinací EC (epirubicin, cyklofosfamid 4krát), následováno docetaxelem (100 mg/m2) s nebo bez bevacizumabu 15 mg/kg. Výsledky prezentované v San Antonio 2010 u neselektované skupiny pacientek s karcinomem prsu neprokazovaly zlepšení v dosažení patologických CR (kompletní remise) u HER2 negativních pacientek. Poslední analýzy prezentované na ASCO 2011 však ukazují, že u selektované skupiny, triple negativních pacientek, je dosažení pCR pozitivně závislé na podání bevacizumabu, 27,8 % vs. 36,4 %, p = 0,021 dosažených odpovědí. Jinými biologickými preparáty zkoumanými v neoadjuvantním podání jsou trastuzumab (T) a lapatinib (L). Klinická studie fáze II italských autorů Guarneri a spol. (CHER-LOB studie) srovnávala monoterapii a kombinaci těchto biologických léků s klasickou kombinací antracyklin/ taxan. Pacientky byly rozděleny do tří ramen, ve všech byl podáván paklitaxel (P) týdně a byly randomizovány do ramen s trastuzumabem (A), lapatinibem (B) nebo do kombinace trastuzumab a lapatinib (C). Primárním cílem, stejně jako u výše uvedených studií, bylo dosažení patologické kompletní remise. V ramenech léčených kombinací P + T a P + L bylo dosaženo srovnatelných odpovědí v rameni A a B, pokud se týká pCR (28 vs. 32), v kombinačním rameni C P + T + L bylo dosaženo pCR u 48 % pacientek.

Tato studie znovu potvrzuje předchozí data (studie neo-ALTTO a Neosphere) o evidentně lepších výsledcích v dosažení pCR u kombinace trastuzumabu a lapatinibu oproti monoterapii cílené léčby. Pokud se týká závěrů z neoadjuvantní léčby, tak je možné říci, že došlo k jistému posunu, co se týče použití biologické, cílené léčby, která vede k častějším pCR. Nicméně posun v celkovém přežití pacientek dosud nebyl prokázán. Výše uvedené klinické studie však musíme chápat tak, že i nadále budou sledovány jejich dlouhodobé výsledky, kde celkové přežití bude jistě hodnoceno. Je tedy ještě příliš brzy tvrdit, že ani přidání cílené léčby nevedlo k prodloužení celkového přežití. Adjuvantní léčba jednoznačně prokázala svoje výhody, ale v poslední době se u karcinomu prsu zvlášť diskutuje její přesná specifikace, jaké biologické parametry budou rozhodující pro danou preskripci adjuvantní léčby. Tato úvaha vychází z proběhlých klinických studií. Německá klinická studie SUCCESS sledovala význam stanovení cirkulujících nádorových buněk před započetím adjuvantní léčby na prognózu onemocnění. Autoři celkem vyšetřili cirkulující nádorové buňky v periferní krvi u 1247 pacientek s karcinomem prsu, před započetím adjuvantní léčby. Při mediánu sledování 32 měsíců neprokázali signifikantní spojení mezi hladinou cirkulujících nádorových buněk a DFS (přežití bez onemocnění) a OS. Z uvedeného je však jasné, že je třeba delší sledovací období, aby se tato metoda mohla potvrdit nebo vyloučit pro stratifikaci pacientek s karcinomem prsu pro adjuvantní léčbu. Neméně zajímavou oblastí je adjuvantní léčba karcinomu prsu u pacientek s hereditární zátěží mutace supresorového genu BRCA 1 nebo 2. Biologické chování těchto nádorů je poněkud odlišné od sporadických nádorů prsu. Některé studie ukazují na rezistenci na taxanové režimy u mutací BRCA 1. Americko-italská retrospektivní studie sledovala 10leté přežití bez onemocnění a celkové přežití a prokázala 78% celkové přežití u nosiček mutovaného genu BRCA 1, 83% u nosiček BRCA 2 a 92% přežití u pacientek bez uvedené mutace.

Všechny tyto výsledky jsou statisticky nesignifikantní, stejně jako výsledky sledující závislost doby bez onemocnění na použitém chemoterapeutickém režimu. Adjuvantní léčba u pT1 nádorů prsu, které jsou HER2 pozitivní, je rovněž oříškem k upřesnění. Jedná se o malé nádory, které většinou nepodléhají speciálnímu klinickému výzkumu, ale které mají bezesporu vliv na prognózu onemocnění. Německá prospektivní studie zahrnovala 2138 pacientek, které byly sledovány v závislosti na velikosti nádoru a léčbě trastuzumabem. Při 6letém sledování bylo prokázáno, že pacientky s nádory HER2 pozitivními, dostávající trastuzumab s adjuvantní chemoterapií, mají nižší procento relapsů, bez ohledu na velikost nádoru, než pacientky nedostávající trastuzumab.

Prognóza pacientek s pT1 léčených trastuzumabem byla dle autorů excelentní. Kontroverzní je otázka délky podávání biologické léčby v adjuvantním schématu. Observační turecká studie sledující délku adjuvantního podávání trastuzumabu 9 vs. 52 týdnů neprokázala signifikantní rozdíly, ale studie měla medián sledování jen 22 týdnů a je třeba vyčkat analýzy z 3- až 5letého období. Zatím tedy tato často opakovaná otázka, proč právě 52 týdnů je potřeba k adjuvantní léčbě trastuzumabem, nebyla zodpovězena a musí se tudíž vycházet jen z platné registrační klinické studie navržené na 52týdenní podávání. Kolik týdnů a při jakém rozsahu onemocnění nebo výskytu jiných molekulárních parametrů, však stále zůstává nedořešeno a bude jistě předmětem dalšího sledování. Léčba pokročilého nebo diseminovaného onemocnění je velmi rozmanitá. Existuje řada cytostatických režimů, které se používají sekvenčně při progresi onemocnění nebo se používá jen sekvenční monoterapie. Karcinom prsu má určitou výhodu, že lze použít i několik linií léčby, a to více než u ostatních solidních nádorových onemocnění. Mění se rezistence na jednotlivé léčivé přípravky a mění se reparační schopnosti DNA. Klinická studie na 754 pacientkách prokázala, že i opakované použití stejného cytostatika může mít klinický benefit. V dané studii byl nejčastěji opakovaným cytostatikem docetaxel.

Celkově autoři hovoří o RR (response rate) 13,3 % a SD (stable disease) až v 33,3 %, pokud se v dalších liniích použije již dříve použité cytostatikum. Nicméně, léčbu metastatického onemocnění karcinomu prsu nyní ovládá myšlenka kombinované biologické/cílené léčby, dále nové přípravky z této skupiny látek a pak potlačení reparačních schopností DNA, a tím ovlivnění efektivity cytostatik. Zajímavé bezesporu budou výsledky klinické studie fáze 3 (NCICCTG) MA.31/ GSK EGF 108919, kdy se v první linii metastatického onemocnění prsu kombinuje léčba taxanů s lapatinibem nebo trastuzumabem u HER2 pozitivních pacientek. Triple negativní nádory karcinomu prsu lákají k dalšímu průzkumu vzhledem ke spojení se špatnou prognózou. Sleduje se např. prognostický význam fosfatidylinositol 3-kinázové (PI3K) signální cesty. Dosavadní výsledky nejsou jednoznačné, ale výzkum je třeba zaměřit tímto směrem, a to na větších souborech. Hyperaktivace signální cesty PI3K – AKT – mTOR je pravděpodobně zodpovědná za rezistenci na anti-HER2 léčbu.

V preklinických modelech se ukazuje, že inhibice této signální cesty indukuje aktivaci tyrozinkinázového receptoru HER3. Zkouší se proto duální inhibice PI3K. K tomu se používá jednak mTOR inhibitor temsirolimus a jednak inhibitor HER1/2 neratinib. Výsledky jsou každopádně zajímavé, ale opět potřebují dodatečné klinické zkoumání, aby se potvrdily pro klinickou praxi. Na druhé straně jsou pacientky HER2 pozitivní, ale jejich odpověď na léčbu není adekvátní současným výsledkům. Exprese p95 u HER2 pozitivních karcinomů prsu je pravděpodobně hlavní determinantou rezistence na trastuzumab, protože p95 postrádá vazebné místo na trastuzumab. Intracelulární kinázová aktivita však zůstává a vede tak k horší prognóze pacientek. Výzkum v tomto směru pokračuje, tak aby se p95 mohl stát rutinním predikátorem pro efektivitu trastuzumabu. Možnost indikovat trastuzumab je již od roku 1999. Rakouští autoři se zaměřili na 10letou úspěšnost podání trastuzumabu pacientkám s metastatickým karcinomem prsu. V jejich souboru je jasné, že trastuzumab jednoznačně prodlužuje OS (41 vs. 13 měsíců). Pokud byl trastuzumab podán v několika následných liniích, tak se jeho účinek na OS oproti HER2 negativním karcinomům ještě zvyšuje (47 vs. 28 měsíců).

Zajímavé je, že lapatinib v dalším podání OS nezlepšuje, avšak lapatinib redukuje riziko vzniku mozkových metastáz (30,8 % vs. 39,6 %). U pacientek s mozkovými metastázami však lapatinib OS zlepšuje. Tyto výsledky potvrzují i jiní autoři a možnost indikování trastuzumabu a lapatinibu se jeví jako velmi prospěšná. Očekávají se výsledky studie EMILIA, což je randomizovaná, multicentrická klinická studie 3. fáze, která porovnává pacientky s metastatickým karcinomem prsu HER2 pozitivním, jež dostávají buď trastuzumab-DM1 (T-DM1), nebo lapatinib s kapecitabinem a byly již léčeny trastuzumabem. T-DM1 je unikátní protilátka, která kombinuje protinádorovou aktivitu trastuzumabu a vysoce účinného cytostatika (DM1 – derivát maytansinu). Studie započala v únoru 2009 a v současné době zahrnuje něco kolem 600 pacientek. Celkově se očekává 980 pacientek, sledovaných ve 203 klinických centrech, ve 22 státech světa. Středem zájmu posledních let se jistě stal mechanismus reparace poškozené DNA cytostatickou léčbou. Bylo zjištěno, že mnohá nádorová onemocnění prokazují mutace v jednom nebo i více reparačních genech, čímž způsobují rychlejší reparaci nádorové buňky, a tím rezistenci na cytostatickou léčbu. Vznikla idea inhibice reparačních procesů, a tím podpory buněčné letality, čímž by vlastně dané přípravky působily jako senzitizér pro radio- a chemoterapii. Poly-(ADP-ribóza) polymeráza (PARP) mezi takové reparační enzymy patří, byly vytvořeny její inhibitory, které se považují za méně toxické pro zdravé buňky a umožňují fyziologické reparační procesy. Výzkumem prochází několik PARP inhibitorů, jako jsou olaparib, iniparib nebo veliparib.

Celkově známe asi 9 PARP inhibitorů, které jsou zavzaty do 57 klinických studií. Jejich výzkum trvá již více než 20 let. Například probíhá klinická studie s iniparibem u triple negativních karcinomů prsu s mozkovými metastázami, které jsou známé svou špatnou prognózou. Iniparib prochází hematoencefalickou bariérou. Studie používá standardní chemoterapii irinotekan (125 mg/m2, den 1,8), inhibitor topoizomerázy I společně s iniparibem (5,6 mg/kg i. v., den 1, 4, 8, 11) v cyklu 21 dní. Studie probíhá a výsledky se očekávají s napětím. Další randomizovaná studie fáze 3 u triple negativních nádorů, povzbuzena výsledky klinické studie fáze 2, však neprokázala benefit v parametrech, jako jsou OS a PFS (progression free survival).

Studie nabrala 510 pacientek a randomizovala je do ramene dostávajícího gemcitabin/ karboplatinu (GC), nebo stejnou kombinaci plus iniparib (GCI). Medián OS byl 11,1 vs. 11,8 měsíce pro GCI, medián PFS byl 4,1 vs. 5,1 měsíce rovněž pro GCI. Z uvedeného vyplývá, že pokud se týká PARP inhibitorů, tak výsledky u metastatického karcinomu prsu jsou rozčarováním pro vědeckou onkologickou veřejnost a pro veřejnost vůbec. Nicméně, bude vhodné vyčkat výsledků dalších studií, které, jak výše uvedeno, probíhají. Celkově se však dá říci, že trendem posledních let je důraz na personalizovanou léčbu, ušitou na míru, koktejl z biologické a cílené léčby, která je již známá z monoterapie těchto látek. Je pochopitelné, že se vědci pokoušejí postihnout více signálních drah, které přenášejí informaci v podobě energie do nádorové buňky, aby se nekontrolovaně dělila. Samotné jednotlivé přípravky jsou však ekonomicky velmi náročné a dosažené výsledky u metastatického onemocnění nejsou kurabilní. Vedou sice k dočasným kompletním remisím, ale nikoli k vyléčení. Kombinace těchto léků zatím kurabilitu rovněž neprokázala a vzhledem ke své ekonomické náročnosti budou i ve vyspělých zemích oříškem pro úhradu.

Hledá se proto i cesta multicílené léčby v podobě jednoho přípravku. Takto fungují některé inhibitory tyrozinkinázy na různých receptorech, zavzatých do různých signálních cest. Ty jsou dnes již k dispozici, ale jejich širokému uplatnění brání nedostatek výsledků z klinických studií. Proto se hledá možnost individuální diagnostiky na poruchy známých signálních cest u daného nádoru a individuální preskripce známého multicíleného přípravku, bez proběhlých klinických studií. Hledá se forma úhrady v takových případech a legislativní podpora pacienta, aby nebyl danou léčbou více ohrožen než vyléčen.

Literatura

ANDERS, CK., NANDA, R., LIU, MC., et al. TBCRC 018:
Phase II study of iniparib plus chemotherapy to treat
triple-negative breast cancer (TNBC) brain metastases
(BM). Proc Am Soc Clin Oncol, 2011, TPS127 (abst).

BERGHOFF, A., BARTSCH, R., BAGO-HORVATH, Z., et
al. Impact of HER2-targeted therapy on overall survival
(OS) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+)
metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin
Oncol, 2011, 572 (abst).

BIERNAT, W., DUCHNOWSKA, R., SZOSTAKIEWICZ,
B., et al. Quantitative measurements of p95HER2 (p95)
and total HER2 (H2T) protein expression in patients with
trastuzumab-treated, metastatic breast cancer (MBC):
Independent confirmation of clinical cutoffs. Proc Am
Soc Clin Oncol, 2011, 586 (abst).

CAPPETTA, A., NANDA, R., LIAO, C., et al. Adjuvant
chemotherapy in American and Italian patients with
BRCA 1/2-associated breast cancer. Proc Am Soc Clin
Oncol, 2011, 1084 (abst).

GAJRIA, D., KING, TA., PANNU, H., et al. Combined
inhibition of mTORC1 with temsirolimus and HER2 with
neratinib: A phase I study in patients with metastatic
HER2-amplified breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol,
2011, 574 (abst).

GERBER, B., EIDTMANN, H., REZAI, M., et al.
Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-
-based chemotherapy in 686 triple-negative primary
breast cancers: Secondary endpoint analysis of the
Gepar-Quinto study (GBG 44). Proc Am Soc Clin Oncol,
2011, 1006 (abst).

GOSS, PE., INGLE, JN., ALES-MARTINEZ, J., et al.
Exemestane for primary prevention of breast cancer in
postmenopausal women: NCIC CTG MAP.3-A randomized,
placebo-controlled clinical trial. Proc Am Soc Clin
Oncol, 2011, LBA504 (abst).

GUARNERI, V., FRASSOLDATI, A., BOTTINI, A., et al.
Final results of a phase II randomized trial of neoadjuvant
anthracycline-taxane chemotherapy plus lapatinib, trastuzumab,
or both in HER2-positive breast cancer (CHERLOB
trial). Proc Am Soc Clin Oncol, 2011, 507 (abst).

HINKE, A., DALL, P., LENZEN, G., et al. Adjuvant
treatment strategy and results in small breast cancer
tumors (pT1) with HER2 overexpression. Proc Am Soc
Clin Oncol, 2011, 607 (abst).

ICLI, F., ALTUNDAG, K., COSKUN, U., et al. Nine versus
52 weeks of adjuvant trastuzumab in early breast cancer:
An observational study of the Turkish Oncology Group.
Proc Am Soc Clin Oncol, 2011, 629 (abst).

IM, A., BRUFSKY, A., REEDER, JG., et al. Repeat use
of chemotherapy in metastatic breast cancer. Proc Am
Soc Clin Oncol, 2011, 1088 (abst).

JUECKSTOCK, JK., RACK, BK., ZWINGERS, T., et al.
Prognostic relevance of circulating tumor cells (CTC)
before adjuvant chemotherapy in patients with breast
cancer: Results of the German SUCCESS trial. Proc Am
Soc Clin Oncol, 2011, 1033 (abst).

O´SHAUGHNESSY, J., SCHWARTZBERG, LS., DANSO,
MA., et al. A randomized phase III study of iniparib (BSI-
201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C)
in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Proc
Am Soc Clin Oncol, 2011, 1007 (abst).

OLIVEIRA, M., DE MATTOS-ARRUDA, L., SÁNCHEZ-
-OLLÉ, G., et al. Prognostic implications of phosphatidylinositol
3-kinase (P13K) pathway alterations in
metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Proc
Am Soc Clin Oncol, 2011, 1081 (abst).

PARULEKAR, W., CHAPMAN, JW., APARICIO, S., et al.
Phase III study of taxane chemotherapy with lapatinib
or trastuzumab as first-line therapy for women with
HER2/neu-positive metastatic breast cancer (BC) (NCIC
Clinical Trials Group (NCICCTG)MA.31/GSK EGF 108919).
Proc Am Soc Clin Oncol, 2011, TPS108 (abst).

VERMA, S., DIERAS, V., GIANNI, L., et al. EMILIA: A
phase III, randomized, multicenter study of trastuzumab-
DM1 (T-DM1) compared with lapatinib (L) plus
capecitabine (X) in patients with HER2-positive locally
advanced or metastatic breast cancer (MBC) and previously
treated with a trastuzumab-based regimen. Proc
Am Soc Clin Oncol, 2011, TPS116 (abst).

Zatím žádné komentáře.